癲癇常識（六十九）

 

 

206. 怎樣認識難治性癲癇,？

一,、難治性癲癇的概念
　　20世紀70-80年代,，一些研究認為癲癇是一種嚴重的疾病，難以治愈。近年來的研究卻認為,，癲癇是一種預后良好的疾病。國內(nèi)流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約1/3病人不通過任何治療可以自行緩解,。國外對已診斷的癲癇病人進行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)82%的病人臨床發(fā)作應用現(xiàn)有手段可以取得長期控制,，其中半數(shù)以上病人停藥后,，終生不再發(fā)病。表明癲癇是一種具有良好轉(zhuǎn)歸的疾病,。但是,，臨床上仍有約1/5-1/4的病人的發(fā)作通過現(xiàn)有手段難以獲得滿意的緩解,，稱其為難治性癲癇。以前文獻中有稱為“耐藥性癲癇”“頑固性癲癇”“慢性癲癇”“治療困難性癲癇”等,。
　　難治性癲癇含義很不統(tǒng)一,；Tualjensen （1986）提出“發(fā)作持續(xù)多年，用多種藥物合理治療,，在最大耐受量下,，仍有發(fā)作者”；Bwala（1990）提出“盡管使用大劑量抗癲癇藥2-3年,，仍沒有緩解而持續(xù)發(fā)作者”,；國內(nèi)吳遜、沈昆烈教授等.0（1998）提出“頻繁的癲癇發(fā)作,，至少每月4次以上,，應用適當?shù)目拱d癇藥正規(guī)治療，且藥物的濃度在有效范圍內(nèi),，至少觀察2年,，仍不能控制，且影響日常生活者”等等,。這些定義在不同的歷史條件下都產(chǎn)生過重要的作用,，對規(guī)范難治性癲癇的診斷，研究開發(fā)抗癲癇藥有不可磨滅的作用,。
　　但傳統(tǒng)的定義有一定的局限性,，存在一定缺陷：
　　1．未能包括特殊人群：
　　由于強調(diào)難治性癲癇的認定要在用藥后數(shù)年，因此,，新生兒,、嬰幼兒的難治性癲癇明顯未包括在內(nèi)。
　　2．未包括特殊類型：
　　有些癲癇盡管長期發(fā)作,，多種藥物治療無效,，但因為達不到規(guī)定的發(fā)作頻率和治療時間而排除在外。
　　3．不能適應癲癇學發(fā)展的需要：
　　近10年來,，人們已經(jīng)認識到有許多癲癇從發(fā)生時期就是難治性癲癇,，如嬰兒痙攣征、Lennox-Gastant 綜合征,、大田原綜合征等,，一旦確診，就在用藥前應該選用非常規(guī)藥物或其他治療措施,。
　　近年來,，各國學者對難治性癲癇的定義基本統(tǒng)一為 “癲癇群體中用傳統(tǒng)的治療方法不能控制其發(fā)作的癲癇，也即用目前抗癲癇藥，在有效治療期,，合理用藥不能終止其發(fā)作,，或已被臨床證實是難治性癲癇及癲癇綜合征”。
二,、難治性癲癇的發(fā)病機制
　　難治性癲癇的發(fā)病機制，歸納起來,，大致有以下幾點：
　?。ㄒ唬┠退幮?/span>
　　難治性癲癇最突出的特征，就是對有不同化學結(jié)構(gòu),，不同作用方式的抗癲癇藥有不同程度的耐藥性,。
　　難治性癲癇病人的耐藥性可以分為3種
　　1．先天性耐藥：
　　由于某種先天性因素，使病人在用藥前就存在對抗癲癇藥物的不敏感,。
　　2．代謝性耐藥性：
　　在反復應用某種抗癲癇藥后,，藥物的代謝加快，能發(fā)揮作用的部分逐漸減少,，從而出現(xiàn)療效減低或消失（如卡馬西平）,。
　　3．功能性耐藥：
　　指在長期治療過程中，雖血藥濃度在正常范圍,，藥物的半衰期也無明顯改變,，但藥物作用逐漸減弱或消失。
　?。ǘ┥窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)及環(huán)路的重組
　　近年通過高清晰度的MRI檢查,，發(fā)現(xiàn)難治性癲癇病人部分有海馬硬化和萎縮，手術(shù)切片也發(fā)現(xiàn)海馬齒狀回細胞有明顯的伸入到分子層的苔蘚纖維芽孢形成,，并與附近的神經(jīng)元形成異常的突觸聯(lián)系,，這種異常結(jié)構(gòu)將對癲癇的產(chǎn)生和擴布有著屏弊作用的齒壯核回，變成了癲癇放電的增益器,，促成難治性癲癇的形成,。
　　神經(jīng)元移行形成的異位癥，因為不能和皮層神經(jīng)元建立正常功能所必須的突觸聯(lián)系,，而與周圍細胞形成神經(jīng)環(huán)絡(luò),，引起難治性癲癇。
　?。ㄈ┗虮磉_異常
　　隨著現(xiàn)代生物化學和分子遺傳學的發(fā)展,，以往許多不被認識的遺傳病“浮出水面”，權(quán)威的《孟德爾人類遺傳學》65年出版時僅收錄1000多個病種,，在40年時間里截止05年8月,，已經(jīng)達到16200余種，其中80%的遺傳病累及神經(jīng)系統(tǒng)，癲癇是其中之一,，特發(fā)現(xiàn)癲癇大部分與遺傳有關(guān),。
　　近年的基因研究使人類對癲癇的研究進入了第三個黃金時代。通過10余年的研究,，發(fā)現(xiàn)基因表達異常往往引起離子通道的異常,、皮質(zhì)發(fā)育異常、代謝異常及受體功能改變等,，使神經(jīng)元的興奮性發(fā)生改變或降低癲癇的發(fā)作閾繼而引起難治性癲癇,。
三、難治性癲癇的組成
　　難治性癲癇并不是一種獨立的疾病單元,，它與普通癲癇一樣,，是一種有不同病因的臨床綜合征。
　　臨床上常見的難治性癲癇主要由三部分組成
　?。ㄒ唬?/span> 難治性癲癇綜合征
　　癲癇綜合征與普通癲癇不同,，它有自己特殊的病因、發(fā)病機制,、臨床表現(xiàn),、治療方法及不同的預后轉(zhuǎn)歸。
　　目前報道的癲癇綜合征有130余種,，列入89年分類表中有30多種,，認為屬于難治性癲癇綜合征主要有：
　　嬰兒痙攣癥（West綜合癥）
　　嬰兒早期癲癇性腦病（大田原綜合征）
　　Lennox-Gastaut綜合征
　　臘斯默森綜合征
　　結(jié)節(jié)性硬化
　　嬰兒期嚴重的陣攣性癲癇綜合征
　　顳葉內(nèi)側(cè)癲癇綜合征
　?。ǘ?/span> 特殊病因引起的癥狀性癲癇
　　癥狀性癲癇是難治性癲癇的一部分,，目前報道的癥狀性難治性癲癇主要有：
　　皮質(zhì)發(fā)育不良引起的癲癇
　　神經(jīng)元移行障礙引起的癲癇
　　慢性腫瘤引起的癲癇
　　糖尿病性癲癇
　　白血病引起的癲癇
　　某些藥物及中樞感染后引起的癲癇
　　（三） 特發(fā)性或隱源性癲癇發(fā)展成為難治性癲癇
　　普通癲癇在診治過程中,，由于診斷錯誤,、發(fā)作分型錯誤、遺漏發(fā)作類型,、誘發(fā)因素存在,、選藥不當、劑量選用錯誤,、不恰當聯(lián)合用藥,、藥物的相互作用以及病人不尊囑，經(jīng)濟拮據(jù)不規(guī)律用藥等,，使癲癇發(fā)作長期得不到控制,，最后發(fā)展成難治性癲癇。

四,、難治性癲癇的影響因素
　?。ㄒ唬?/span> 發(fā)作類型
　　難治性癲癇與發(fā)作類型有關(guān),。典型失神和單純大發(fā)作預后較好。大樣本病例調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),，復雜部分發(fā)作約40%成為難治性癲癇,。嬰兒痙攣癥和Lennox-Gastant 綜合征治療往往困難，常遺留智力不全,。
　?。ǘ?/span> 病變部位
　　研究發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇相當部分起源于顳葉,。近年報道手術(shù)治療的難治性癲癇也主要在顳葉,。
　　（三） 發(fā)作頻率
　　Hanser(1990)等人對癲癇病人的長期預后進行過研究,，發(fā)現(xiàn)首次發(fā)作后，發(fā)作次數(shù)越多,，其緩解的可能性就越小,。
　　（四） 起病年齡
　　兒童時間癲癇起病越早,，成為難治性癲癇的可能性越大,。新生兒開始的癲癇，約1/2預后差,，約1/4死于發(fā)育畸形,、感染等。嬰兒早期癲癇性腦病,，（大田原綜合征）多在出生后前3個月發(fā)病,，發(fā)病年齡早是大田原綜合征的主要特征。嬰兒痙攣癥發(fā)病在1歲以內(nèi),，Lennox-Gastant 綜合征多在2-5歲內(nèi)發(fā)病,。
　　而在其他類型的癲癇中，首發(fā)年齡越大,，成為難治性癲癇的可能性越大,，尤其在超過60 歲以上的老年人往往對常用的抗癲癇藥耐藥。
　?。ㄎ澹?/span> 癲癇狀態(tài)與初期治療效果
　　由于癲癇狀態(tài)可引起腦部損傷和改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性,，因而有過癲癇狀態(tài)，尤其在以癲癇狀態(tài)為首先癥狀的癲癇病人,，易成為難治性癲癇,。
　　另外，初期高頻發(fā)作,，短期治療效果不佳者,，成為難治性癲癇的可能性大。
五、難治性癲癇的診斷
　　難治性癲癇的診斷從以下幾方面入手
　?。ㄒ唬?/span> 再次確認是否是癲癇：
　　再次詳細詢問病史,，注意發(fā)作的異同和細節(jié)，避免誤診,。掌握癲癇的共性（發(fā)作性,、短暫性、刻板性,、重復性）和不同類型癲癇發(fā)作特征,，是認識和準確診斷癲癇的前提。
　　癲癇是發(fā)作性疾病,，但發(fā)作性疾病并不一定是癲癇,。注意與下列疾病鑒別：
　　1． 癔癥
　　2． 抽動癥
　　3． 心律失常，如Q-T間期延長等綜合征
　?。ǘ?/span> 是否是醫(yī)源性難治性癲癇
　　指由于醫(yī)方措施不當或病人遵守醫(yī)囑差而引起的癲癇發(fā)作經(jīng)久不能控制,，常見有以下幾種原因：
　　1． 發(fā)作分型錯誤，選藥不當
　　發(fā)作類型判斷錯誤,，直接導致選藥錯誤,，發(fā)作當然難以控制。
　?。?/span>1）把復雜部分發(fā)作中意識障礙誤認為“失神”發(fā)作
　　復雜部分發(fā)作有三種類型
　　a 意識障礙
　　b 意識障礙+自動癥
　　c 意識障礙+運動癥狀
　　成人失神,，幾乎毫無例外的是復雜部分發(fā)作
　　失神發(fā)作不見于成人
　　嬰兒痙攣癥僅見于一歲以內(nèi)兒童
　　大田原綜合癥絕大多數(shù)在新生兒和3個月以下起病
　　還有一種情況，復雜部分發(fā)作經(jīng)抗癲癇藥控制后其它發(fā)作停止,，只留“失神”,，此時就診，
　　復雜部分發(fā)作誤認為失神小發(fā)作,，療效肯定不好,。
　　(2) 把復雜部分發(fā)作泛化出現(xiàn)的繼發(fā)性GTCS誤認為大發(fā)作..癲癇診斷中主要聽家屬講述，但大部分家屬僅觀察到大發(fā)作抽動時的情景,，剛起始時局部抽支沒有觀察到,，這種發(fā)作類型判定錯誤導致選藥不當，療效不好,。
　　下列情況多提示為復雜局限性癲癇
　　A．先兆：是癲癇發(fā)作出現(xiàn)意識喪失前的部分,，患者對此保留某些記憶。
　　B．自動癥：癲癇發(fā)作過程中或發(fā)作后意識模糊狀態(tài),，出現(xiàn)一定程度上協(xié)調(diào)的,、有適應性的無意識活動，并伴有遺忘,。
　　自動癥常見有7種類型：
　?、胚M食自動癥：添唇,、伸舌、咂咀,、清喉,、吞咽咀嚼，常伴流涎,。
　?、颇７伦詣影Y：恐怖、驚喜,、思索,。
　　⑶手勢自動癥：擦臉,、呶舌,、持物。
　?、仍~語自動癥：喃喃自語,，背誦。
　?、尚凶咦詣影Y,。
　?、始僮灾鬟\動性自動癥,。
　　⑺性自動癥,。
　　C．EEG：癇性放電來自局部
　　局灶性癇樣放電提示局灶性癲癇,。
　　泛發(fā)性癇樣放電提示全身性癲癇。
　　D．CT,、MRI：局部病灶,。
　　2． 未合理用藥
　　是醫(yī)源性難治性癲癇中重要原因。劑量過小,，用藥時間不足,，不適當?shù)穆?lián)合用藥，過頻換藥,，毒副反應判斷失誤,，都可引起治療失敗。因此,，對久治不愈的病人,，應全面復習其用藥過程，避免因不當用藥而引發(fā)難治性癲癇,。
　?。?/span>1） 劑量不足
　?。?/span>2） 服藥間隔過長：
　　服藥時間應根據(jù)藥物的半衰期，苯妥英鈉,、魯米那半衰期長,，用藥穩(wěn)定后可每日1—2次，
　　但卡馬西平每日三次,，丙戊酸鈉3-4次,。
　　（3）未及時調(diào)整劑量
　　卡馬西平治療3-4周后,半衰期降低一半,需增加劑量才能維持療效,但臨床上很少有人這樣做,導致血藥濃度降低而療效不好,。氯硝西泮用藥半年后產(chǎn)生耐藥性,，應及時更換或停用。
　?。?/span>4）盲目的多藥聯(lián)用
　　癲癇治療一個重要原則是盡量單藥治療,。大部分患者用單藥治療后可取得療效。
　　自小劑量開始,，緩慢增長至最大程度的控制發(fā)作而無不良反應,，或反應很輕的最低有效劑量。
　　常見許多患者服3種以上抗癲癇藥,，如一種藥物使用足夠劑量（血管濃度證實）和時間后仍無效可考慮換藥,。換藥后有一定的重疊時間，待第二種藥發(fā)揮作用,，發(fā)作被控制后穩(wěn)定一段時間試行將第一種藥減量,，若減量期間出現(xiàn)發(fā)作，可考慮聯(lián)合用藥,。
　　以下情況可考慮聯(lián)合用藥：
　　a． 難治性癲癇試用多種單藥治療方案無效,；
　　b． 患者有多種發(fā)作類型；
　　c． Lennox-Gnstant綜合癥等在逐一試用單藥治療無效時,。
　　由于兩種或多種抗癲癇藥合用可使藥效降低,。如苯妥英鈉、卡馬西平,、魯米那等肝酶誘導劑,，可促使其它藥物在肝臟代謝而降低血藥濃度，例如,，服用苯妥英鈉,，可降低卡馬西平、魯米那血藥濃度,，丙戊酸鈉可抑制肝酶作用,，可提高魯米那、樸癇酮,、拉莫三嗪等血藥濃度,。
　　3.未遵醫(yī)囑
　　癲癇治療中一個重要原則是堅持正規(guī)治療,。
　　發(fā)作控制，大發(fā)作3-4年后,，小發(fā)作2-3年后方可考慮逐漸減量,、停藥，減量時間半年—1年,。由于多種原因,，病人或家屬不恰當?shù)臏p少藥物劑量，頻繁的更換就診地點及醫(yī)生,，尋找靈丹妙藥,，頻繁換藥，減少服藥次數(shù),，合用與癲癇藥有作用的藥物,，從而使醫(yī)生的努力功虧一匱。因而,，在作出難治性癲癇的診斷之前,，首先應排除因不遵醫(yī)囑而引起的醫(yī)源性癲癇。
　?。ㄈ?/span> 是難治性癲癇還是難治性癲癇綜合癥
　　癲癇綜合癥是有其特殊病因,、病理，不同于一般癲癇的臨床表現(xiàn),，預后,、轉(zhuǎn)歸也有自身特點，選藥上和處理原則上也和其它癲癇不同,。把癲癇綜合癥當作一般癲癇處理,，有可能導致難治性癲癇的形成,。
　　如Lennox-Gnstant綜合癥首選藥是丙戊酸鈉和氯硝西泮,，如僅看到病人有陣攣性發(fā)作表現(xiàn)，而選用卡馬西平治療,，不僅達不到控制發(fā)作的目的,，而且能使病人發(fā)作加重。
　　安定為治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物,，如將其用于Lennox-Gnstant綜合癥持續(xù)狀態(tài),，也可加重發(fā)作。
　　因此,，診治中應認真區(qū)分是癲癇還是癲癇綜合癥,。

 

 

 

 

 

 

（未完待續(xù)）