癲癇常識（101）

 

306. 抗癲癇藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)有何影響？
　　病人的性腺激素代謝加速時,，可引起性激素,，如睪酮、雌激素,、孕激素,、催乳素、黃體生成素等水平下降,，對性欲及性功能產(chǎn)生輕微的暫時性影響,。

　　抗癲癇藥有抑制抗利尿激素釋放的作用?？拱d癇藥對內(nèi)分泌有一定的影響,。對內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生影響的原因，并不是藥物直接作用于內(nèi)分泌器官,，而是由于藥物誘導的激素代謝加快引起的,，如苯妥英鈉等，都是較強的酶誘導劑,，可以提高肝臟酶的活性,，加快對藥物或激素的代謝。

　　在腎上腺皮質(zhì)激素代謝增快時,，腎上腺可代償性的分泌增加,。一般情況下，不表現(xiàn)任何癥狀，只有在腎上腺皮質(zhì)功能低下時,，抗癲癇藥才引起阿狄森綜合征的一些表現(xiàn),。

　　對甲狀腺激素也有影響。有報道苯妥英鈉可使血中的三碘甲狀腺原氨酸(T3),、甲狀腺素(T4)水平下降,，但通常沒有甲狀腺功能低下的表現(xiàn)。

　　抗癲癇藥對胰島素也有影響,，可抑制胰島的分泌,，升高血糖，使血脂的代謝紊亂,，血中膽固醇及三酰甘油升高等,。

　　少數(shù)病人長期服用丙戊酸鈉或卡馬西平，可引起食欲增加,，體重增加,。其機制尚不明。

　　總之,，抗癲癇藥通過對肝臟酶系統(tǒng)活性的誘導用,，對內(nèi)分泌系統(tǒng)有廣泛的影響，但由于內(nèi)分泌系統(tǒng)的自我調(diào)節(jié)作用,，一般很少出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂的表現(xiàn),，只有在機體有潛在內(nèi)分泌疾病時，才出現(xiàn)相應的癥狀,。

 

307. 加巴噴丁是種什么藥,？

Gabapentin是美國Warner-Lanbert公司首先開發(fā)的抗癲癇藥，于1993年首次在英國上市,。加巴噴丁是一種新穎的抗癲癇藥,，它是γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，其藥理作用與現(xiàn)有的抗癲癇藥不同,，最近研究表明加巴噴丁的作用是改變GABA代謝產(chǎn)生的,。

藥理作用

加巴噴丁抗驚厥作用的機制尚不明確，但動物試驗提示,，與其他上市的抗驚厥藥物相似,，加巴噴丁可抑制癲癇發(fā)作。小鼠和大鼠最大電休克試驗,、苯四唑癲癇發(fā)作試驗以及其他動物試驗（如遺傳性癲癇模型等）結果提示,，加巴噴丁具有抗癲癇作用，但這些癲癇模型與人體的相關性尚不清楚,。

　　加巴噴丁在結構上與神經(jīng)遞質(zhì)GABA相關,，但不與GABA受體產(chǎn)生相互作用,，它既不能代謝轉化為GABA或GABA激動劑，也不是GABA攝取或降解的抑制劑,。放射性配體結合試驗發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁濃度達到100μM時,，對許多常見受體位點無親和力,，包括苯二氮受體、谷氨酸受體,、NMDA受體,、quisqualate受體、海人草酸受體,、番木鱉堿-不敏感性或-敏感性的氨基乙酸受體,、α1、α2或β受體,、腺苷A1或A2受體,、M或N受體、多巴胺D1或D2受體,、H1受體,、5-羥色胺S1或S2受體、阿片μ,，δ或k受體,、尼群地平或地爾硫標記的電壓敏感鈣通道位點、蛙毒素A　20-α-苯甲酸鹽標記的電壓敏感的鈉通道位點,。由于在評價藥物對NMDA受體作用的幾個常用試驗所得出的結果是相反,，故目前尚無任何關于加巴噴丁對NMDA受體作用的統(tǒng)一認識。

體外研究顯示加巴噴丁在大鼠腦內(nèi)的結合位點分布于新皮層和海馬,，其高親和力的結合蛋白被證實為電壓激活鈣通道的輔助亞單位,，相關功能尚未闡明。

適應癥

該藥主要用于難治的不全性癲癇,。有報道,，抗焦慮藥加巴噴丁（gabapentin）和抗病毒藥伐昔洛韋（valacyclovir）聯(lián)用可減少急性帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的危險.

 

308. 抗癲癇藥物的正確使用與認知功能關系緊密,？

隨著國際癲癇治療綱要的深入宣傳, 在強調(diào)單藥治療原則的同時,，還提倡關注癲癇患者的生活質(zhì)量，這些觀點已逐漸被臨床醫(yī)生所接受,。但值得注意的一點是,，抗癲癇藥（ＡＥＤ）不是使用越多效果越好，這樣不僅不能提高療效,，而且多藥聯(lián)合所帶來的不良反應要比單藥治療大得多,。癲癇治療的最終目標不僅是控制發(fā)作，還要注意ＡＥＤ的安全性問題。目前臨床實踐中很重要的話題之一就是癲癇,、ＡＥＤ和其對認知功能的影響,。避免使用對認知功能影響較大的藥物對改善患者長期預后有積極意義。
　　因腦結構病變,、遺傳因素,、癲癇抽搐發(fā)作本身的影響、心理社會因素以及ＡＥＤ的不良反應,，癲癇患者易發(fā)生認知功能缺陷,。ＡＥＤ可能通過不同方式影響心理運動速度、警惕性,、記憶力,、注意力和情緒等認知功能。多數(shù)不良反應雖為輕,、中度,，但對比較脆弱易感的特定人群如兒童和老年人則更具有臨床意義。
　?。粒牛膶和J知功能的影響
　　癲癇患兒的認知障礙和行為障礙患病率較高,，關鍵是要及早發(fā)現(xiàn)這些問題，否則會妨礙兒童的神經(jīng)發(fā)育和學習成績,，從而導致智商降低,，這在發(fā)病早、發(fā)作形式多樣,、發(fā)作頻繁和重癥癲癇患兒中尤其明顯,，其中１１％患兒的智商隨時間延長而顯著降低。導致患兒智商降低的原因可能包括難治性癲癇,、使用ＡＥＤ的種類較多以及藥物毒性較高,。
　　總體上，傳統(tǒng)ＡＥＤ對兒童和成年人的不良反應相似,。但苯巴比妥對兒童認知功能的不良影響最明顯,。對熱驚厥患兒的研究表明，服用苯巴比妥的兒童可出現(xiàn)記憶力和注意力問題,。另一研究顯示,，苯巴比妥治療２年后，兒童的智商指標降低,，即使停用,，這種影響仍然可持續(xù)一段時間。一項雙盲交叉研究顯示,，單次熱驚厥患兒被隨機分組采用苯巴比妥或丙戊酸鈉治療,，苯巴比妥組患兒表現(xiàn)出行為障礙,、活動亢進、多個神經(jīng)精神測量指標的評分明顯較差,，而丙戊酸鈉無此不良反應,。
　　一線傳統(tǒng)ＡＥＤ丙戊酸鈉、卡馬西平和苯妥英對認知功能的不良反應相對較輕,，其中丙戊酸鈉對認知功能的不良反應最少,。對新診斷為癲癇的學齡兒童進行了一項研究，患兒分別用丙戊酸鈉或卡馬西平治療１２個月后,，兩組兒童的認知功能與對照組無顯著差異。用類似方法比較丙戊酸鈉,、卡馬西平和苯妥英對兒童認知能力的影響,，結果治療６個月和１２個月后，丙戊酸鈉和苯妥英組兒童的記憶力明顯比用卡馬西平的兒童好,。另有一項研究顯示,，服用苯妥英期間的兒童智力和運動速度出現(xiàn)障礙，這種影響可持續(xù)到停藥之后,。
　　新一代ＡＥＤ中,，拉莫三嗪對認知功能的影響較小,；加巴噴丁對其的影響屬于中等,。但在發(fā)育延遲的１０歲以下兒童中，這兩種藥物可能會引起可逆性行為困難,，表現(xiàn)為活動亢進,、對抗行為，甚至攻擊行為,。使用氨己烯酸的兒童有９％～３０％出現(xiàn)行為障礙,。
　　托吡酯是治療癲癇的有效藥物，但臨床使用中發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)記憶力下降,、找詞困難,、注意力不集中等認知功能障礙２，引起患者,、家長和醫(yī)生的關注,，為此，上海華山醫(yī)院進行了比較研究,，與傳統(tǒng)ＡＥＤ相比,，托吡酯單藥治療６個月后，傳統(tǒng)ＡＥＤ組的平均智商得分為８９．６４±１１．３７,，明顯高于托吡酯組的８１．８３±１７．５１（ｐ＜０．０５）,。
　?。粒牛膶夏耆苏J知功能的影響
　　６５歲以上老年人的癲癇患病率約為１％～１．５％,，由于其體內(nèi)藥代動力學和藥效學特點變化很大,，因此老年人使用ＡＥＤ特別容易發(fā)生認知功能方面的不良反應。目前已經(jīng)明確苯巴比妥和苯二氮類對老年人的多種認知功能有不良影響,，包括注意力,、記憶力和反應速度等。其他一線傳統(tǒng)ＡＥＤ如丙戊酸鈉,、卡馬西平和苯妥英對認知功能的影響都不大,，且程度相似。退伍軍人管理局合作研究組的一項研究顯示,，新診斷的癲癇患者分別用卡馬西平和丙戊酸鈉治療,，結果兩組患者的認知功能均無顯著下降。丙戊酸鈉水平高和低的老年患者認知功能也無差異,。
　　托吡酯可引起認知問題,。最近的多中心研究顯示，在托吡酯治療的患者中高達４１％的患者出現(xiàn)心理運動遲緩,，并迫使 ５％～１１％的患者停藥,。與丙戊酸鈉相比，托吡酯可引起明顯的短期記憶力減退,；加巴噴丁對心理運動速度和記憶力的影響較小,，但大劑量可能會造成失眠。
　　兒童和老年癲癇患者的推薦用藥
　　對兒童和老年癲癇患者,，一些國際性癲癇治療綱要建議,，臨床醫(yī)生應盡量避免使用對認知功能影響較大的藥物。根據(jù)現(xiàn)有資料,，推薦患兒選用丙戊酸鈉或拉莫三嗪,，前者可用于１２歲以下患兒的單藥治療，后者僅作為輔助治療,。因為苯巴比妥和托吡酯易引起部分患者的認知功能障礙,，如果使用，家長,、醫(yī)生和老師都必須注意對患兒進行認知功能影響的監(jiān)測,。對老年患者，最好能在用藥前確定哪些患者易發(fā)生認知功能障礙,，對于易發(fā)生的高?；颊撸走x丙戊酸鈉或拉莫三嗪,。

 

 

 

 

（未完待續(xù)）